肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，约85%为非小细胞肺癌（NSCLC）。间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合是NSCLC一个常见的驱动基因，中国NSCLC人群ALK突变率约为3%~7%，来自我国山东省肿瘤医院的数据为8%。
作为融合为主要突变形式的基因，能与之融合的伴侣基因有多种，最常见的是EML4，目前已发现至少15种EML4-ALK融合形式，其中最常见的是EML4的变体1（V1）和变体3（V3）。
ALK-TKI的出现，使这部分患者的生存期得到了显著延长。但是，靶向药物不可避免会发生耐药，不同ALK-TKI的耐药机制是否相同？这又会对“排兵布阵”产生何种影响？又一个临床上面临的难点，等待我们去探索。
郭其森教授（左）：山东省肿瘤医院大内科主任，研究员，山东大学附属肿瘤医院内科教研室主任，博士生导师，中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，中国肺癌防治联盟山东分联盟主席
黄建安教授（右）：苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科主任，博士生导师，苏州大学临床研究院副院长/苏州大学呼吸病研究所所长，中华医学会呼吸病学分会七、八、九届委员，肺癌学组成员
克唑替尼是首个针对ALK阳性的分子靶向药物，是ALK阳性NSCLC的一线治疗药物之一。克唑替尼初治无效的原发性耐药机制尚不明确，可能与ALK融合伴侣、BIM缺失多态性等有关。克唑替尼继发性耐药机制主要包括ALK基因二次突变（约占28%）、ALK基因扩增（约占9%）、药代动力学因素、旁路激活以及肿瘤组织学类型转化等。
克唑替尼最常见的耐药二次突变位点是L1196M和G1269A，此外还包括C1156Y、L1152R、F1174L、S1206Y等，在耐药肿瘤组织中，多种突变可并存。旁路激活主要包括EGFR突变、KRAS突变以及KIT扩增等。体外研究发现，抗EGFR治疗能够恢复克唑替尼的敏感性，但是目前尚不清楚ALK-TKI联合抗EGFR治疗能否取得更好的疗效，并延缓ALK-TKI的耐药。
现有研究发现，第二代ALK-TKI的耐药谱与第一代ALK-TKI克唑替尼明显不同。Justin F等研究发现，第二代ALK-TKI色瑞替尼耐药的24例标本中，13例出现ALK突变，主要为G1202R、L1196M、或超过2个位点的突变；艾乐替尼耐药的17例标本中，主要的突变位点仍旧是G1202R[1]。第三代ALK-TKI劳拉替尼的耐药数据较少，2016年Alice T. Shaw等报道了一例经劳拉替尼治疗后出现L1198F突变耐药的病例。
2019年，国内学者陆舜教授等发表在《Lung Cancer》杂志的临床研究得出相似的结果，35例克唑替尼耐药的标本，主要突变位点为L1196M、G1269A和C1156Y；而17例在克唑替尼之后使用过第二代/三代ALK-TKI（包括色瑞替尼、布加替尼、艾乐替尼或劳拉替尼）出现耐药的标本，G1202R为主要的突变位点。此外，使用过多线ALK-TKI治疗的标本，旁路激活也更为常见[2]。
现有研究显示，第一代ALK-TKI克唑替尼出现耐药后，序贯第二代ALK-TKI仍然能取得较高的客观缓解率（ORR）。针对克唑替尼治疗后进展的mNSCLC ，色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼分别能取得56%（ASCEND-1研究）、55%（AF-002JG研究）和45%~62%（ALTA研究等）的ORR。此外，在真实世界研究中，克唑替尼耐药后序贯艾乐替尼，在亚裔人群中的ORR高达89.2%。[3]
但是，第二代ALK-TKI发生耐药，其突变位点大多在G1202R，目前仅有第三代ALK-TKI劳拉替尼能与之结合。
值得注意的是，2016年在Cancer Discovery上报道了第一代和第二代ALK-TKI不同的耐药机制。第一代ALK-TKI克唑替尼治疗后进展，约有60%未检测到ALK二次突变，为WT型进展。2018年CSCO指南推荐，针对缓慢进展、局部进展的患者可以继续使用克唑替尼治疗（2A类证据），其他情况下的进展推荐换用二代或者三代的ALK-TKI（最好进行二次活检，根据ALK突变状态确定最佳的序贯治疗药物）。
早在2014年，Alice T. Shaw教授团队发表在《新英格兰医学杂志》上的研究结果已显示，在克唑替尼治疗后进展的WT患者，使用色瑞替尼后疾病实现缓解。2018年4月，Alice T. Shaw教授团队在美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了劳拉替尼II期临床研究的最新数据。结果显示，针对克唑替尼治疗后耐药且未使用过其他ALK-TKI的患者，WT型的ORR为72.1%，有ALK基因突变的ORR为73.3%；然而，对于使用过第二代ALK-TKI的患者，WT型的ORR仅有26.4%，有ALK基因突变的ORR为61.2%。
综上所述，第一代ALK-TKI克唑替尼治疗进展后，无论是WT型，还是ALK基因二次突变型，仍旧有较为理想的序贯治疗机会；但是，第二代ALK-TKI治疗后耐药，主要的突变位点是G1202R，后续处理较为复杂，需根据耐药机制来制定不同的治疗策略。
此外，EML4-ALK变体亚型也能对ALK-TKI耐药产生影响。2018年1月发表于《JCO》杂志的一项临床研究，共纳入129例ALK阳性NSCLC患者，结果显示，有43%的患者为V1，40%的患者为V3；V3患者更易出现ALK耐药突变（57% vs 30%，P=0.023），尤其是G1202R突变（32% vs 0%，P＜0.001）；V3患者接受劳拉替尼的疗效优于V1患者（11.0个月 vs 3.3个月，P=0.011）[4]。但是，由于样本量较小，期待后续研究的完善。
近些年，以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗为肿瘤治疗带来新的希望，那么靶向联合免疫治疗能否带来更为理想的疗效呢？
2018年ASCO年会上报道的相关研究数据显示，艾乐替尼联合阿特珠单抗组与艾乐替尼单药组的ORR分别为85.7% 和83%，未见显著差异；针对既往未接受过ALK-TKI治疗的患者，色瑞替尼联合纳武利尤单抗组的ORR为68.8%，与单药治疗相比未见明显改善。在疗效没有显著提高的同时，联合治疗的不良反应却有增加[5]。因此，免疫治疗尚不能与ALK抑制剂联合应用。
目前临床上已有的ALK-TKI有很多种，从第一代的克唑替尼，到第二代艾乐替尼、色瑞替尼，再到第三代的劳拉替尼，各有优势。
最理想的ALK-TKI仍有待研究，进行“排兵布阵”时，不仅要考虑到药物的有效性、安全性和可及性，还要考虑到治疗过程中可能发生的耐药突变，耐药基因突变的检测对制定合理的序贯治疗策略有着重要意义。同时也期待更多ALK-TKI耐药机制研究数据的完善，为我们提供更多、更高级别的循证学依据。
参考文献
1、Cancer Discov. 2016, 6(10): 1118-1133.
2、Lung Cancer. 127 (2019): 19-24.
3、Onco Targets Ther. 2017, 11: 75-82.
4、J Clin Oncol. 2018, 36(12): 1199-1206.
5、Kim et al. ASCO 2018；Shaw et al. ASCO 2017. Felip et al. ASCO 2017.
